Ototoxické látky - část 1

AUTOR: DOC. ING. MARIÁN SCHWARZ, CSC., ING. MIROSLAV DADO, PHD., ING. RICHARD HNILICA, PH.D.

OTOTOXICKÉ LÁTKY - ČÁST 1

1 Fakulta ekologie a environmentalistiky, Technická univerzita ve Zvolenu, TG Masaryka 25, 960 53 Zvolen, Slovenská republika, schwarz@tuzvo.sk

2 univerzita vo techniky, Technická univerzita ve Zvolenu, Studentská 26, 960 53 Zvolen, Slovenská republika, dado@tuzvo.sk , hnilica@tuzvo.sk

Abstraktní

Ztráta sluchu je nyní považováno po celém světě jako jeden z nejčastějších nemocí z povolání. Tento přezkum se zabývá ototoxicitou jako vlastnost chemických látek schopných vyvolat poškození a ztrátu sluchu. Ototoxické látky jsou široce používány, EA v řadě průmyslových činností, v lékařství pro léčení široké škály onemocnění, a jsou součástí ředidla, barvy, atd. Cílem článku je upozornit na synergický účinek několika faktory v pracovním prostředí ve stejnou dobu (spolu s přítomností šumu a ototoxických látek) a přinést odborné veřejnosti možné způsoby, jak ototoxic účinky snížení. V článku je uveden přehled nejdůležitějších skupin ototoxických látek, které se v první části jsou diskutovány průmyslových rozpouštědel a další skupiny budou uvedeny v druhé části článku.

Klíčová slova : ototoxicita, ztráta sluchu, ototoxická látky, organická rozpouštědla

1. Úvod

K jedné z nejčastějších poruch zdraví v souvislosti s pracovním výkonem, ale také expozicí v životním prostředí, patří v současnosti ztráta sluchu, která je nejčastěji vyvolána účinkem nadměrného hluku. Ztráta sluchu je v Evropě nejběžnější nemoc z povolání [1] a vedle dermatologických problémech a problémech dýchacích cest tvoří asi jednu třetinu ze všech nemocí z povolání. Jak vyplývá z lékařských zpráv za podstatnou příčinu tohoto stavu je však třeba kromě hluku jako fyzikálního faktoru prostředí považovat i chemické faktory - látky s ototoxickým účinkem (otis = ucho). V literatuře bylo popsáno více než 800 látek vykazujících víceméně potvrzeny ototoxické účinky. Díky masovému používání (zejména v medicíně, průmyslu a dalších aplikacích jako uvedeme dále) se ototoxickým látkám věnuje stále větší pozornost.

Na účinky látek poškozujících sluchový orgán asi jako první upozornil již perský filosof a lékař Avicenna ve svém díle Kánon medicíny (Canon medicinae) napsaném před téměř 1000 lety, kde varoval před bezhlavým používáním rtuťových par, které měly zbavit vši u svého hostitele, ale zároveň u něj způsobovaly ztrátu sluchu. V 19. století se po rozsáhlém zavedení antibiotické léčby (zejména streptomycin a gentamycin) jakož i chininové farmak pro léčbu malárie a salicylátů s protizánětlivým účinkem (aspirin) množí důkazy o ztrátě sluchu v souvislosti s ototoxicitou těchto léčiv [2, 3].

Cílem článku je podat charakteristiku a přehled chemických látek, které mohou být toxické pro sluchový orgán a poukázat na známé kombinované účinky na zdraví plynoucí z expozice více ototoxickým látkám současně a také při vzájemné interakci ototoxickými látkami a hluku [4]. Článek o ototoxických látkách je rozdělen na dvě části, kde v první části jsou prezentovány současné nástroje pro diagnostiku sluchových poškození, mechanismus účinku a patofyziologie včetně všeobecného přehledu a charakteristiky první skupiny ototoxickými látkami (průmyslové rozpouštědla). Druhá část, která obsahuje závěrečná shrnutí celého článku, je věnována charakteristice ostatních skupin ototoxickými látkami a možnostem řešení rizikových situací jak v pracovním, tak v životním prostředí. V roce 2005 bylo v rámci EU-27 exponovaných přibližně 30% pracovníků hluku (alespoň čtvrtinu pracovní doby) a 11,2% bylo exponovaných plynům a parám rozpouštědel a ředidel [5, 6].

2. Mechanismus účinku a patofyziologie ototoxickými látkami

Nepříznivý účinek hluku jako fyzikálního faktoru na sluchové orgány byl již v minulosti velmi dobře zdokumentovaný [7]. Sluchové (sluch) představuje složitý mechanismus, který zahrnuje periferní receptory (ucho jako sluchový orgán) a integrující centrum v mozku (sluchová kůra). Zvukový rozruch (kolísání tlaku - vibrace) se přes vnější ucho (boltec) přenáší zvukovodem na bubínek, z něhož se ve středním uchu za bubínkem vibrace dále přenáší na řetězec tří kůstek: kladívko (Malleus), kovadlinka (incus) a třmínek (stapes) (obr. 1).

Posuv stupátka na třmínku uvnitř oválného okénka hlemýždě (cochleus - sluchová část vnitřního ucha) přenáší kmitání (hlasitost) do kochleárním kapalin (perilymfa a endolymfy) Cortiho orgánu umístěného uvnitř hlemýždě. Mechanické deformace Cortiho orgánu ve skutečnosti představují neurosenzorická proces doslechu. Cortiho orgán obsahuje mechanocitlivé vláskové buňky (stereocilie), jejichž posunutí o několik nanometrů vyvolává na styčné ploše sluchových vláken uvolňování neurotransmiterů. Nervové impulzy jsou dopravovány pomocí sluchového nervu (tzv. Aferentní sluchové vlákna) až do sluchové kůry nacházející se ve spánkovém laloku mozku, kde jsou po spárování signálu z obou uší dekódovány a interpretovány v mozku jako sluchové zprávy. Pro normální funkci vláskových buněk je nezbytný tzv. endokochleárny potenciál, který je generován vrstvou vysokocitlivá cévních buněk na vnější stěně kochleárního kanálu (Stria vasculares).

Anatomie sluchového orgánu (upraveno podle [4])
Obr. 1 Anatomie sluchového orgánu (upraveno podle [4])

Zatímco účinek hluku jako fyzikálního faktoru spočívá téměř výhradně v mechanickém narušení citlivých kochleárním buněk, účinek ototoxickými látkami se kromě chemického poškození těchto buněk může projevit i v poškození vestibulo-kochleárního aparátu, osmého hlavového nervu nebo v poškození centrální nervové soustavy. Z neurotoxických látek ovlivňujících jak centrální, tak i periferní nervový systém, mohou být více látek ototoxické [8], např. některá organická rozpouštědla, těžké kovy nebo jejich sloučeniny (rtuť [9], trimetylcín [10], olovo [11]) nebo oxid uhelnatý [12], jehož neurotoxicita je vyvolána hypoxií. Podle místa účinku (anatomie cílového orgánu) se ototoxické látky dále člení na kochleotoxické a vestibulotoxické.

Při kochleotoxických látkách se jejich přechodem z krve do kochleárním tekutin vnitřního ucha narušují zejména vláskové buňky šneka, ale i spirálovité gangliové buňky vystupujícího sluchového nervu. Příznaky kochleárního poškození jsou hučení v uších (tinnitus) a různé stupně ztráty vnímání sluchu, která může být dočasná nebo i permanentní (podle stupně poškození). První příznaky se nejprve projeví na vnějších vláskových buňkách Cortiho orgánu a znamenají ztrátu vnímání nejdříve vysokých tónů, což se později projeví i při nižších frekvencích. K závažnějším poškozením dochází při ztrátě vnímání sluchu při běžné konverzaci. Mezi typické kochleotoxikanty patří protinádorové léky [13, 14] a aminoglykosidy [15] ale také diuretika [16] a kyselina salicylová [17].

Vestibulotoxická látka ovlivňuje strukturu a / nebo funkci vestibulárního orgánu vnitřního ucha, což se nejčastěji projevuje ztrátou prostorové orientace, rovnováhy těla a pohybu (vertigo), ale současně může dojít i k poškození zrakového orgánu (nystagmus -Rychlé mimovolní pohyby očí). Mezi takové látky patří některá antibiotika (např. Streptomycin a gentamycin [18]) nebo nitrily [19].

Ototoxický účinek lze posoudit lékařským vyšetřením, které často odhalí mnohem vyšší incidenci poškození sluchu. K subjektivním vyšetřovacím metodám patří tónová audiometrie (PTA - Pure Tone Audiometry) a její modifikace na vyšší frekvence (HFA - High Frequency audiometrii) nebo stanovení prahové frekvence v mluvené řeči (SRT - Speech Reception Threshold). Mezi striktně objektivní vyšetřovací metody patří stanovení otoakustických emisí (OAEs - Otoacoustic emissions) elektronystagmografiou.

Za ototoxické látky se považují ty, které podle statistik způsobují poškození sluchu od 3 případů na 1000. Nejdůležitějším faktorem možného poškození vnitřního ucha je koncentrace ototoxické látky v něm, která závisí na délce, způsobu a opakování expozice, velikosti dávky, rychlosti vylučování a zdravotního stavu exponované osoby (zejména stav vylučovací soustavy a jater), věk, genetická predispozice, předchozí onemocnění ledvin, dehydratace, septikémie a pod. Podle norem ASHA (American Speech-Language-Hearing Association) byla ototoxicita definována jako snížení prahu slyšitelnosti čistých tónů při jedné frekvenci o více než 20 dB (při dvou sousedních frekvencích o více než 10 dB) nebo ztráty sluchové reakce při třech po sobě následujících zkušebních frekvencích. Velikost sluchového poškození lze kategorizovat do čtyř stupňů, podle kterých se pak indikuje terapeutický zásah (např. Kochleární implantát).

3. Přehled a charakteristika ototoxickými látkami

Mnoho chemických látek má potenciál způsobit toxické reakce na struktuře vnitřního ucha, čehož důsledkem je často ireverzibilní ztráta sluchu. Ototoxické sloučeniny tvoří širokou skupinu látek, které mohou být anorganického i organického původu a mohou se vyskytovat ve všech třech skupenstvích. Mnohé z těchto látek se široce používají jako průmyslové chemikálie a vyrábějí se v obrovských množstvích (např. Organická rozpouštědla), jiné zase mají široké využití jako farmaka (např. Antibiotika, diuretika, antineoplastika, anestetika aj.). Přehled nejvýznamnějších skupin látek s ototoxickým účinkem podává tabulka I.

Skupina		Príklady látok
Rozpúšťadlá		toluén, p-xylén, styrén, metylstyrén, trichlóretylén, etylbenzén, n-propylbenzén, allylbenzén, n-hexán, sírouhlík
Kovy		ortuť (CH3HgCl, HgS), olovo a jeho zlúčeniny, cín (organické zlúčeniny Sn), germánium (GeO2), arzén, kadmium (CdCl2), mangán, kobalt
Plyny (asfyxianty)		kyanovodík, oxid uhoľnatý, oxid dusnatý
Soli		kyanidy, bromičnany (bromáty)
Antibiotiká	Aminoglykozidové	amikacín, kanamycín, gentamicín, tobramycín, capreomycín, dihy- drostreptomycín, framycetín, vankomycín, neomycin, paromomycín viomycín, polymixín (B a E), ristocetín, netilmicín, streptomycin, neomycín, arbekacín, rhodostreptomycin, apramycin
	Makrolidové	azitromycín, erytromycín, claritromycín, clindamycín, lincomycín
	Glykopeptidové	vancomycín, teicoplamín
	Iné	doxycyklín, minocyklín, metronizadol, chloramfenikol, furalozidon, sulfónamid, kyselina nalidixová, ampicilín, cefalexín, cotrimoxazol
Diuretiká		furosemid, kyselina etakrynová, bumetanid, piretanid, torasemid
Anxiolytiká, hypnotiká a antidepresíva		diazepam, flurazepam, lorazepam, triazolam, brotizolam, imipramín, doxepin, amitriptylín, lítium, mianserín, nortriptilín, tranylcipromín
Antiepileptiká		karbamazepín, tiagabín, kyselina avalproová, vigabatrín, zonisamid
Salicyláty		kyselina acetylsalicylová, indometacín,
Antimalariká		chinín, chlorochín, hydroxychlorochín, pirimetamín, primachín
Antineoplastiká  cytostatiká		bleomycín, platina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, vincristín nitrogenmustard, misonidazol, cyklofosfamid, ifosfamid, metotrexát, dactinomycín, droloxifén, vinblastín, bromokryptín
Adrenergické betablokátory		propranolol, practolol
Antivirotiká		cidofovir, didanosin, estavudin, lamivudin, zidovudin
Ostatné farmaká		desferoxiamin, dextropropoxifén, naproxén, nortriptilín, imipramín, propylthioracil, bromokryptín, chinidín, dantrolén, sulfametoxazol, ticlopidín, flekainid, lidokaín, kolistín, norfloxacín, sulfametizol, ketokonazol, kyselina aminokaproová, mesalazín, indometacín, diklofenak, fenylbutazon, flurbiprofén, ibuprofén, ketoprofén, keto-rolak, nabumeton, naproxén, piroxikam, sulindak, tolmetín, dapsón, atovaquon, acitretín, carbimazol, kapreomycín, famotidín, omepra-zol, dicloflenamid, homatropín, sildenafil, tadalafil, vardenafil, etidronát, clomifén, danazol, takrolimus, baclofen, ciproheptadin, atropín, bupropion, cinarizín, deferipron, deferoxamin, interferon, manitol, oxazepam, tietylperazín, amlodipín, cilazapril, diltiazem, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin, verapamil, enalapril, lisinopril, chlórhexidín
Anestetiká (epidurálne, lokálne, lumbálne)		bupivakaín, mechanická ventilácia s pozitívnym tlakom, kyslíková terapia v hyperbarickej komore

Tabulka I. Přehled nejvýznamnějších skupin ototoxickými látkami (upraveno podle [20])

V tabulce I jsou zahrnuty zejména látky s dobrými důkazy o ototoxicite, které byly získány z nejméně dvou zdokumentovaných studií na zvířatech ve více výzkumných centrech, přičemž humánní toxikologické údaje mají přednost před animálním. Pokud chybí humánní údaje, neměla by druhová specificita při extrapolaci údajů ze zvířat na člověka vykazovat výrazné rozdíly. Kromě látek s potvrzeným ototoxickým účinkem, jako uvedeme níže, je v tabulce zařazen i celou řadu látek, které jsou pouze suspektní z otototoxicity zejména v případech s rozporuplnými výsledky nebo při nedostatku spolehlivých informací. Do této skupiny patří některé kovy a metaloidy (např. Cd, As a jejich sloučeniny), bromičnany alkalických kovů, tabákový kouř nebo některé pesticidy (PCB, HCB, hexabromcyklododekan, tetrabrómobisfenol aj.). Poslední skupinu tvoří látky, u nichž je pouze slabá evidence ototoxicity, např. při indikaci omezené pouze na nízký počet pozorování (případových studií), při nedostatečném počtu údajů, resp. když nelze vyloučit nežádoucí faktory. Do této skupiny patří některé insekticidy (pyrethroidy, organofosfáty), alkylované látky (4- terc -butyltoluén, butyl nitrit, n-heptan) a mangan.

3.1 Průmyslové rozpouštědla

Ve studiích na zvířatech bylo získaných mnoho přesvědčivých důkazů o ototoxicite aromatických rozpouštědel uvedených v tab. I. Rozpouštědla vyvolávají zejména kochleární poškození sluchu, které bývá většinou ireverzibilní. Zajímavé je zjištění, že v případě xylenů vykazuje ototoxicitě pouze p-xylen, zatímco o- a m-xylen nejsou ototoxické [21-23]. Pozornost zaslouží i významné rozdíly zjištěné v druhové specifity ototoxické, např. kochlea potkana je vysoce citlivá na aromatická rozpouštědla na rozdíl od morčete nebo činčily [24, 25], což autoři vysvětlují rozdílnými metabolickými a toxikokinetická pochody probíhajícími v testovaných zvířatech [26]. Z výše uvedených důvodů se potkani považují za dobré zvířecí modely pro vyšetřování ototoxických vlastností aromatických rozpouštědel iu člověka [27]. Jako nejpravděpodobnější scénář toxického účinku aromatických rozpouštědel se jeví chemická otrava membránových struktur vláskových buněk, což vede k jejich zničení. Protože Cortiho orgán není schopen nahradit ztrátu neurosenzorická vláskových buněk, které jsou považovány za cílové tkáně ototoxických rozpouštědel, je i ztráta sluchu vzniklá tímto poškozením nezvratná [19]. Takový mechanismus poškození sluchu probíhá i při tzv. stařecké nedoslýchavosti (presbyacusis), která se projevuje ve vyšším věku nebo u lidí se zvýšenou expozicí škodlivým faktorem.

Při nearomatických rozpouštědlech, např. trichlorethylen, dochází kromě narušení vláskových kochleárním buněk ik narušení spirálových gangliových buněk umístěných ve vestibulárním systému vnitřního ucha (viz obr. 1) a rovněž k narušení sluchových nervových drah [28, 29]. Na rozdíl od aromatických rozpouštědel bylo při expozici sirouhlíku a n-hexanu prokázáno, že jejich vliv na sluchové nervové dráhy se uskutečňuje mimo slimáka (retrokochleárna dysfunkce) [30,31].

Zcela zřejmý vztah mezi expozicí průmyslovým rozpouštědlům a sluchovým postižením je z epidemiologických studií těžko posouditelný vzhledem ke složitosti pracovního prostředí, kde mohou být přítomny více látek současně nebo dochází ik vzájemnému účinku chemického činitele s hlukem [32, 33]. Od poloviny osmdesátých let minulého století bylo provedených řada průřezových studií, zaměřených především na pracovní expozici scelovaným rozpouštědlům styrenu [34], toluenu [35, 36] a sirouhlíku [37]. Tyto studie přinesly v různých odvětvích průmyslu značně nekonzistentní výsledky - chybějí jednoznačné údaje o vztahu dávka-odpověď a nejednoznačné jsou i účinky na sluchové prahy u lidí (kritické hodnocení viz [38-40]).

Rozpouštědla se vyrábějí ve velkých množstvích - patří mezi velkoobjemové látky a nacházejí široké použití v rozsáhlém spektru aplikací. Stručný přehled nejpoužívanějších ototoxických rozpouštědel s uvedenou roční produkcí v rámci EU a příklady průmyslového použití je uveden v tabulce II.

rozpúšťadlo	výrobná kapacita*	príklady priemyselného použitia
	[kt.r-1]
toluén	2635	výroba farieb, lepidiel, riedidiel, výbušnín, polygrafický priemysel, činenie koží, široké priemyselné aplikácie (výroba kyseliny benzoovej, benzaldehydu), rozpúšťadlo pre farby, laky, gumy, extrakčné činidlo, aditívum
etylbenzén	4881	väčšina na výrobu styrénu a kaučuku, polygrafický priemysel výroba riedidiel, farieb, lepidiel, rozpúšťadlo
xylény (zmes)	2872	odmasťovacie prípravky, rozpúšťadlo pre farby, živice, gumu lepidlá, fenoxyalkanové herbicídy; výroba epoxidových živíc, parfumov, repelentov, liečiv a oscilátorov z kryštalického kremeňa, rozpúšťadlo v polygrafickom a kožiarskom priemysle, syntéza organických chemikálií
styrén	4155	výroba polystyrénu, kaučuku a iných plastov, latexové farby a povlaky, polyestery, obalový priemysel (spevnené plasty), zložka poľnohospodárskych produktov a stabilizačné agens
metylstyrén	61	výroba modifikovaného polyesteru a alkydových živíc, zmäkčovadlá pre polyméry, farby a vosky
sírouhlík	510	výroba viskózy, pesticídov, fumigantov, pôdnych dezinfekčných prostriedkov (rodanidy, tiokyanáty, pesticídy) a tetrachlórmetánu. vulkanizácia kaučuku, oleje a mazadlá, rozpúšťadlo pre lipidy, síru, fosfor, gumu, živice a vosky; výroba elektronických vákuových trubíc
n-hexán	100	odmasťovací a čistiaci prostriedok pre textil, nábytok, kožiarsky a automobilový priemysel; laboratórne činidlo; rozpúšťadlo pre rastlinné oleje; riedidlo farieb; denaturačné činidlo alkoholu, reakčné prostredie pri výrobe polyolefínov, elastomérov a liečiv
trichlóretylén	202	rozpúšťadlo, chemické čistiarne textilu, odmasťovadlo, extrakčné činidlo

Tabulka II. Přehled výroby a použití nejpoužívanějších ototoxických rozpouštědel v rámci EU (upraveno podle [4]) 
* údaje o výrobních kapacitách v EU byly získány z nejaktuálnějších BREF [41]) a představují údaje za roky 2003-2014)

Mezi pracoviště, na kterých dochází nejčastěji k expozici ototoxickým rozpouštědlům, a navíc je účinek kombinován is dalšími fyzikálními faktory [42], jako např. hluk, patří tiskařské podniky (polygrafický průmysl), lakovny při povrchové úpravě kovů, plastů a dřeva, stavba lodí, výroba automobilů a nábytku, výroba a zpracování ropných produktů v rafineriích, doplňování paliv do vozidel nebo letadel, protipožární ochrana, střelba ze zbraní ( ozbrojené síly, klubové střelnice), malířství a zemědělství. V souvislosti s ototoxicitou toluenu třeba rovněž upozornit na stále přetrvávající problém jeho abúzu zejména mladými lidmi při fetování.

Závěr a další významné skupiny ototoxickými látkami, jako jsou asfyxianty, kovy a jejich sloučeniny, antibiotika, diuretika, antineoplastika a další léčiva, jsou včetně mechanismu účinku a patofyziologie uvedeny ve 2. části článku.

Zdroj: http://www.bozpinfo.cz/josra/josra-02-03-2014/ototoxicke-latky.html